Fue descubierta en el segundo viaje de Cristóbal Colón, quien le dio el nombre de su hermano. Los indios caribes la llamaban Ouanalao.
El capitán francés Lonvilliers de Poincy ocupó la isla en 1648 y entre 1651 y 1665 fue propiedad de la Orden de Malta. Más tarde llegaron los primeros colonos, principalmente normandos y bretones. El clima seco y la geografía rocosa no permitieron el cultivo de la caña de azúcar como en otras islas caribeñas, por lo que no hubo un ingreso masivo de esclavos. Sí, en cambio, sirvió de base para incursiones piratas.
Fue posesión francesa desde aquel entonces, con la excepción de casi un siglo de dominio sueco entre 1785 y 1877, lo que se refleja en el nombre de su principal localidad, Gustavia, llamada así en homenaje a Gustavo III de Suecia. Gustavia fue convertida por los suecos en puerto libre, lo que aseguró la prosperidad de la isla en el siglo XIX. Los franceses habían cedido la isla a cambio de derechos portuarios en Gotemburgo; la recuperaron el 10 de agosto de 1877 mediante el pago de 80.000 francos.
El 6 de diciembre de 2003 sus habitantes votaron por convertirse en un territorio separado de Guadalupe, junto a la parte francesa de San Martín.
